针对存在渗出性胸水的患者，尤其是那些有石棉接触史的人群，我们应高度怀疑恶性胸膜间质性皮瘤的可能性。对于这类疾病的诊断，胸部CT检查是首要的判断手段，它能够清晰呈现胸膜钙化或骨结构损伤的情况。在肿瘤侵犯横膈膜和胸壁的情况下，磁共振成像能够提供更为精细的图像，此时CT检查的效果更佳。
虽然胸水细胞涂片、胸穿胸膜活检和胸水细胞块切片能够协助恶性诊断，但在区分胸膜转移性腺癌和恶性间皮瘤时，这些手段往往显得力不从心。好在过去的十年里，医学界已经研发出了三种全新的诊断技术，它们将大有帮助。
这三种技术分别是：利用高碘酸-希夫液进行组织化学染色、免疫过氧化物酶检测以及电子显微镜检测。在进行这些检测时，活检样本需要立即用中性福乐马林液进行固定。另一部分肿瘤活检样本则需要用于电镜检查，使用的介质是戊二醛液。
高碘酸-希夫染色（PAS）是这三种技术中唯一可靠的组织化学方法。它能够有效区分恶性胸膜间皮瘤和腺癌。尽管各种转移性腺癌的特点各不相同，但在经过淀粉酶消化后，可以明确地诊断为腺癌而非恶性胸膜间皮瘤。
免疫过氧化物酶技术也可用于角蛋白和癌胚抗原（CEA）的检测。这一技术同样能够有效地区分转移性腺癌中的恶性胸膜间皮瘤。在免疫过氧化物酶对癌胚抗原进行染色时，恶性胸膜间皮瘤的染色通常非常轻微。相反，腺癌的染色则是中等至强烈。对于角蛋白的研究也显示，间皮瘤和腺癌之间存在明显的差异。研究发现，八个标志可以用来识别两者：糖蛋白肿瘤合并72（B72.3）、Leu-Mi、Vimentin、血栓调节素、粘蛋白成分等。癌抗原阳性腺癌的识别率高达100%。由于癌胚抗原检测具有高度的特异性和敏感性，通常建议选择两个肿瘤标志，如CEA和B72.3。如果两者对腺癌均呈阳性，其特异性和敏感性分别高达100%和88%；如果两者均呈阴性，对间皮瘤则有100%的特异性和97%的敏感性。这些信息将有助于医生做出准确的诊断，从而开启有效的治疗方案。
