十二指肠外瘘的出现，引发了一系列复杂的生理反应。肠液大量流失，其排出量惊人，每日流失量超过一千毫升，极端情况下甚至可以达到每日五千至六千毫升的惊人流量。这种大规模的流失导致循环血量严重不足，身体内部的电解质和酸碱平衡被打破，内稳态严重失衡。
紧接着，出血成为十二指肠瘘的早期并发症之一。这种出血可能源自腹腔内被腐蚀性消化损伤的血管，也可能是肠瘘口边缘、瘘管肉芽组织以及胃肠应激性粘膜糜烂导致的出血。这些并发症交织在一起，给治疗带来了极大的挑战。
感染，特别是腹部感染和全身感染，更是肠外瘘患者面临的主要威胁，甚至可能是导致死亡的主要原因。在疾病的早期，腹膜炎是主要的问题，而在中后期，则以腹部脓肿和腹部器官感染为主。有些患者的肠瘘甚至是在原有的腹部感染基础上发生的，这使得肠瘘和腹部感染相互交织，形成了恶性循环，例如严重的炎并发性肠瘘。
由于消化液的丢失，食物的消化过程受到严重影响，营养吸收不良，导致患者出现营养不良的状况。这一切的生理变化，都使得十二指肠外瘘的患者处于一个极为脆弱的生理状态，需要得到及时而有效的医疗救治。
