自上世纪末以来，科学家们与自身炎症性疾病的斗争已取得显著进展。浙江大学生命科学研究院周青团队的最新研究，为我们揭示了自身炎症性疾病的更深层次机制，有望为这类疾病的临床诊治提供更加精准的方案。
世界之初，部分幼小的生命因自身炎症性疾病而备受折磨。这类疾病源于基因突变导致的固有免疫功能失调，引起全身性炎症。每个生命的诞生都充满奇迹，但这些孩子从出生起就面临着比一般孩子更多的挑战。他们的生活中大部分时间都在医院度过，每周总有那么几天要经历发烧的痛苦。
早在20世纪初，家族性地中海热（FMF）作为自身炎症性疾病的一种已为人所知。直到1997年科学家发现其致病基因——地中海热基因MEFV，人类才正式拉开了与自身炎症性疾病斗争的序幕。经过20多年的探索，学界对自身炎症性疾病及其致病基因的了解不断加深。
最近，浙江大学生命科学研究院周青实验团队在国际顶级期刊《自然》上发表了重要学术文章。他们通过对一位患有自身炎症性疾病的患儿的研究，发现人类受体相互作用蛋白激酶（RIPK1）变异是导致这种疾病的原因。这一发现为这类疾病的临床治疗提供了新的方向。
周青团队从患者体内发现了基因突变的位点。许多自身炎症性疾病是遗传性的，已有约40种致病基因被发现。除了周期性的反复发烧外，还可能出现皮疹、关节炎等症状。由于症状涉及多系统且表现不特异，许多患者常常被误诊或漏诊。
以一位反复周期性发烧的小患者为例，尽管接受了全外显子测序检测后仍然无法确诊病因，传统的治疗方法效果也不理想。在周青团队的解析下，发现了该患儿体内的RIPK1基因发生了突变。这种突变破坏了RIPK1的正常激活模式，使其活性增加，促进了细胞的凋亡和程序性坏死。
RIPK1蛋白是调控细胞凋亡、程序性坏死以及炎症信号通路的关键分子。由于细胞的“生死”平衡被打破，患儿体内炎症因子水平异常升高，引发炎症表型。周青团队还发现，不同种类的细胞对相同的RIPK1突变有不同的应对措施，这一发现丰富了人类对RIPK1在调节不同种类细胞死亡作用的认识。
此前的研究表明，小鼠的RIPK1突变会导致胚胎期死亡，而RIPK1蛋白的切割对抑制细胞凋亡和坏死起着重要作用。对于人类RIPK1切割位点发生变异的影响还未有报道。周青团队的研究揭示了人体RIPK1蛋白切割位点发生变异的重要性。正常情况下，RIPK1蛋白会被切割并失去活性，不会引起炎症反应。而无法被正常切割的RIPK1蛋白会引起自身激酶活性的提高，导致细胞凋亡和程序性坏死增加，引发炎症反应。
这一发现的重要性在于，它揭示了自身炎症性疾病的新发病机制，并为我们提供了潜在的治疗靶点。通过精准地切割RIPK1蛋白，我们可能能够阻断这一恶性循环，为这些备受折磨的孩子们带来希望。这一研究不仅为自身炎症性疾病的治疗带来了新的曙光，也为其他相关疾病的治疗提供了启示。周青指出，有一种罕见的疾病源于基因突变导致的RIPK1蛋白无法被精准定位切割。这种持续的激活状态使得更多细胞经历凋亡和坏死，引发炎症因子的释放。这些炎症因子，如IL-6和TNF等，在患者的血清和外周血单核细胞中含量极高，特别是在患者发烧的时候。这种高水平的炎症因子不仅加剧了细胞的死亡，也激活了机体内的炎症反应。
在研究过程中，周青团队发现来自加拿大的一个相似疾病表型的家系也携带了相同位点的RIPK1基因突变。这一发现进一步证实了RIPK1基因突变确实是引发这种疾病的根源。科研人员通过全外显子测序数据的分析，对这种疾病的遗传路径有了更深入的了解。
科研人员还深入探讨了IL-6等炎症因子在病人体内的过量表达及其引发的机制。基于这些研究，临床中已经开始尝试使用针对IL-6受体的抑制剂进行治疗。目前，针对不同类型的自身炎症疾病，已经研发出多种生物抑制剂。周青强调，如果能够确定引发疾病的炎症因子或信号通路，就可以更有针对性地进行治疗。
科研人员还发现，在患者的皮肤成纤维细胞内，RIPK1、TNFR1等蛋白的表达水平明显下降。细胞内的还原性谷胱甘肽含量高，活性氧含量低。这些变化表明，为了应对RIPK1变异导致的对多种刺激的高敏感性，成纤维细胞发展出了多种补偿机制来维持机体的稳态。
尽管对于自身炎症性疾病的整体认识和诊断水平还有待提高，但周青及其团队仍在不断努力，希望通过更多的临床案例来完善致病基因的家族谱系，并发现更多由细胞凋亡引发的致病基因。周青表示，虽然这些疾病被称为罕见病，但其实也有相当庞大的患者群体。他呼吁社会各方面联合力量，共同推动科研和临床的发展，为这些患者带来更多的福音。
对于科研人员来说，探索自身炎症性疾病的致病机理是一项重大而紧急的任务。他们不仅面临着技术的挑战，更肩负着为无数被自身炎症性疾病折磨的病人带来希望的使命。通过不断的科研努力，他们有望为这些患者找到更有效的治疗方法，让他们能够正常生活和工作。
