大量出血是此病的常见并发症，约占患者总数的20％至25％。其最常见的原因是消化性溃疡，特别是胃溃疡在十二指肠溃疡患者中更为普遍，球后溃疡患者更易并发出血。大多数患者有消化性溃疡病史，病程通常在一年内，但一旦发生出血，很容易再次发生。对于部分消化性溃疡患者而言，大量出血可能是其最初的症状表现，占比约10％至15％。
消化性溃疡出血的临床症状多变，与出血部位、速度和出血量密切相关。后壁溃疡由于紧邻胰十二指肠动脉，可能导致快速大量出血；而前壁则因无大动脉相邻，很少发生出血。出血的临床表现从快速大量出血导致的呕吐血和黑粪，到少量缓慢出血表现为贫血和粪便潜血阳性，不一而足。对于十二指肠溃疡出血，黑粪比呕吐血更为常见；而对于胃溃疡出血，两者出现机会相当。短时间内的大量出血可能引发一系列严重症状，如头晕、虚弱、口渴、心悸等，甚至可能导致休克。在出血事件发生前，溃疡局部充血会突然加剧，而在出血后，胃酸因被血液中和而减轻。
对于具有消化性溃疡病史和出血症状的患者，诊断通常并不困难。对于诊断困难或临床表现不典型的患者，24至48小时内的急诊内镜检查是一种有效的诊断手段，其确诊率超过90％。
除了出血之外，溃疡还可能引发穿孔。当溃疡穿透浆膜层进入游离腹腔时，会引发急性穿孔；如果溃疡与邻近器官粘连，则称为穿透性溃疡或慢性穿孔。急性穿孔会导致腹膜炎，引发剧烈的腹痛，可能伴有恶心和呕吐。腹痛会从腹部某一点开始，迅速扩散至整个腹部。患者因疼痛而保持静止不动，腹肌紧张，肠鸣音减少或消失。X线检查可能发现隔膜下游离气体，证实穿孔的存在。亚急性或慢性穿孔的症状较轻，可能导致局限性腹膜炎、肠粘连或肠梗阻。
幽门梗阻也是十二指肠溃疡的并发症之一。它可能由溃疡活动期引发的炎症、水肿或周围组织痉挛导致。这种梗阻是暂时的，可能随着溃疡的改善而消失。与之相反的是持久的幽门梗阻，需要外科手术治疗。患者因胃潴留而感上腹部饱胀不适，并有消化道症状如食欲不振、打嗝和反酸等。呕吐是幽门梗阻的主要症状之一，长期反复呕吐可能导致代谢性碱中毒和其他症状。
关于胃溃疡癌变的问题仍存在争议。一般估计胃溃疡癌的发病率约为2％至3％，但十二指肠球溃疡不会引发癌变。
